第五章、受損神經及血腦障壁(BBB)如何修復

一、腦神經細胞如何吸收營養及維修保養

      腦的重量約佔人正常體重的2%左右，由一千五億個神經細胞所構成，是一個非常精密複雜又脆弱的器官，其硬度與市售軟豆腐接近，因此柔軟的腦組織，(如下圖)，需要受到外部堅硬的顱骨以及顱骨下方的三層腦膜保護。 

上圖: 腦組織外觀及主管功能

      不過腦並不是被完全封閉起來的，因為腦細胞需要有經由動脈微血管攜帶來的氧氣、葡萄糖、脂肪酸及胺酸等各種營養物質進入腦內，所產生的各種代謝廢棄物及二氧化碳等，也必須出由靜脈微血管排出顱骨外，再經由腎臟尿液排泄掉，或經由肺臟呼出二氧化碳CO2排放到空氣中。人腦中的一千五百億個腦神經細胞，都被總長約645公里的微血管，密密麻麻的團團圍住，微血管負責供應各種營養及氧氣給腦細胞，並帶走代謝廢棄物。 

    腦神經細胞都只會辛勤的負責訊息傳遞、分辨、記憶及儲存的工作。侍候神經細胞吃喝拉撒的工作細胞(工人)，則被稱為「神經膠質細胞」(Neuroglial cells)，神經膠質細胞共有三種，分別為星狀、寡突及微膠細胞(如下圖)。

上圖: 神經元及其神經膠質細胞(Neuroglial cells)

    1. 星狀細胞(Astrocyte)，有如負責從自微血管中吸取營養及氧氣的工人，再將之灌輸到神經元(老闆)身上(如下圖)。

上圖: 吸附在微血管上的星狀細胞

    星狀細胞有無數類似章魚的腕足，吸附在微血管上，腕足在微血管上有一開口(把它想像成嘴巴)，這開口處就是所謂的血腦障壁(BBB)所在。星狀細胞也是腦的守門員，它不但能防止住各種不良物質闖入腦內。星狀細胞還會主動吃入(胞飲作用)葡萄糖、脂肪酸(酮體)、胺基酸及氧氣(O2)等，透過另一側的終足，餵養腦神經細胞。

     腦神經細胞本身，並不具備直接從微血管中吸取養分的能力，也就是說腦神經細胞是不會自己吃東西的意思，而是要透過「星狀細胞」來餵養它。星狀細胞的細胞質向外延伸所形成的終足，包圍住整個微血管壁85%的表面積。 

  

     

上圖: 星狀細胞樹狀突的吸盤 (終足)

上圖: 星狀細胞在微血管的開口即為血腦障壁  

2. 寡突細胞(oligodendrocyte): 負責修復老舊受損的神經細胞及神經軸索(Axon)，有如修房子的工人(如下圖)。

上圖: 寡突細胞修復受損神經軸索

    3. 微膠細胞(microglial cells)

        微膠細胞(如下圖中的白色小點)是負責打掃腦神經環境的工人，它非常微細，可遊走在神經細胞及其軸索間的縫隙，再把所吃下的「垃圾」，吐到靜脈微血管中，排出腦外。

上圖: 遊走於神經纖維之間的微膠細胞(白色小點)

二、神經細胞受傷的型態

1. 神經細胞的基本結構

    人腦總共有一千五百億個神經細胞，每個神經細胞都由「「神經細胞體」，「軸索」及「軸索終端」三個主要結構所組成 (如下圖)。

上圖 : 神經細胞的主要結構

2. 巨型腦神經細胞發育不全

    精卵結合後，外胚層逐漸發展成為包括腦及脊髓在內的神經組織。

    如果在胚胎、胎兒發育的早期，發生了非常嚴重的差錯，有可能生出無大腦或無小腦胎兒等大型缺陷，但這不在本書的探討範圍之內。

3. 微型腦細胞發育不全

    本書所探討的只是較小範圍內，不明部位的微型腦神經細胞發育不全，主要指某些重要的腦神經並沒有發育好，或一千五百億個神經之間的突觸連接發生錯誤，而導致自閉症、智力障礙及學習障礙等神經障礙型態。

    

神經受傷的類型

    該有的神經細胞體，如果完全沒有長出來那就無「受傷」可言。此處是指完整神經細胞的受傷。

    神經受傷型態可分成神經機能性麻痺 ( Neurapraxia )、神經軸索損傷(Axontmesis)、神經斷裂(Neurotmesis) 、神經脫髓鞘、神經細胞本體受傷等型態(如下圖)。

上圖 : 神經受傷的各種型態

a. 神經機能性麻痺(Neurapraxia)：人蹲久了，會感覺下肢一陣麻痺，手肘的表淺尺神經，若撞到硬物，會引起尾指及無名指尺側一陣麻木感 ，皆屬於 Neurapraxia。這主要是因為神經的髓鞘暫時性受傷，神經訊號傳不過去所引起。所引起的麻痺，如果數天內就恢復者，都屬於神經機能性痲痺。

b. 神經軸索損傷(Axontmesis)

神經軸索損傷是指神經軸索有損壞，但神經內膜、束膜及外膜均完好。只要假以時日,絕大部分都會復原；軸索以一天< 1mm 的速度生長，由上臂長到指尖約需 6-12 個月。

周末神經麻痺(Saturday night paralysis) 就是最典型的神經軸索損傷。發生的原因大多是因周末喝了酒，躺在沙發上睡覺，手臂放在硬物上，橈神經長時間受壓迫受傷所導致。患者會感到前臂背面和手背橈側的感覺減退，手腕無法伸張(extension)，手腕下垂(Drop wrist)。

c. 神經脫髓鞘

    脫髓鞘(類似電線脫皮)是大部分退化性腦神經細胞的核心病變，其發生的原因很多，常見的有病毒感染、神經自體免疫疾病、過敏原攻擊及腦神經細胞所需脂肪酸不足等。

上圖: 神經脫髓鞘病變

上圖: 正常與脫髓鞘神經細胞的比較

d. 神經斷裂(Neurotmesis)

    通常是指周邊神經而言，需要動用手術做神經再吻合術。

e. 神經細胞體受傷

    神經細胞體若嚴重受傷且無法修復時，則有可能逐漸死亡，最常見於阿茲海默症患者。做電腦腦斷層或磁共振掃描，可以發現腦細胞萎縮(如下圖)。

上圖 : 正常人與阿茲海默症大腦比較

上圖 : 正常人與阿茲海默症患者CT比較，患者腦部空洞化

二、發現血腦障壁的歷史典故

      在十九世紀末，曾獲1908年諾貝爾醫學獎的免疫學家保羅‧艾利希(Paul Ehrlich)，他將當時常用的紫藍色染料苯胺(aniline)染色劑，注射入小鼠的血管中，解剖發現除了腦以外，小鼠所有的器官都被染上顏色，肝腎心臟等均呈現明顯的藍紫色，唯有腦部仍然維持原有的蒼白淡黃色。 

      當他把同樣的染劑直接注入小鼠的腦中，卻得出了相反的結果，也就是腦變成了藍色，而腦以外的其他器官則未被染上色。 

      當時他就提出顯然有種障壁，存在於腦與血液之間的想法，然而卻無法找到組織細胞學上的證據。一直過了半個世紀，放大率比當時高出約5000倍的顯微鏡問世後，才有人真正找到了深藏在腦部微血管壁中的那個障壁的存在。

      血腦障壁(Blood Brain Barrier，BBB)就是存在於微血管及腦細胞之間，微血管壁上有綿密的內皮細胞，形成對血管壁的嚴密封鎖，而內皮細胞之間又有特殊的蛋白質互相連接，形成「緊密連接」(tight junction)，絕大多數物質都難以越雷池一步。

      一般較大分子的化學物質如藥物等，很難穿透BBB進入腦內，這也就是為什麼腦癌治療難以採用化學藥物療法，而多使用手術、放療、光子刀來治療的原因。但有些抗癲癇或治療精神疾病的藥物，經過特別的研發設計安排之後，就具備了可穿透BBB進入腦部的能力，從而發揮其療效。     

三、空氣汙染物可穿透BBB，影響胎兒腦神經發育

      血腦障壁功能的發育成熟是漸進式的，經過胚胎(8週前)到胎兒(38週前)，由出生後的嬰兒、兒童、少年，至青春期，才逐步發育成熟的。 

      在血腦障壁尚未發育成熟的胎兒時期，某些有害物質如果經由胎盤進入胎兒體內，很容易透過尚未成熟的BBB進入胎兒腦內，就有可能對胎兒腦神經的發育，造成不良的影響。

      2014年發表於frontiers in HUMAN，NEUROSCIENCE的期刊指出，空氣汙染正在改變孩子的大腦，以兩種懸浮微粒(PM)的破壞力最強，其中一種是大家熟知的細懸浮微粒PM2.5(粒徑<2.5μm)，另一個是超細懸浮微粒UFPM(粒徑<0.1μm)。 

1. UFPM的來源很多，不只是工廠廢氣、汽車廢氣、燒紙錢、鞭炮、煙火、抽菸、廚房油煙、裝潢材料等，都會產生PM2.5或更細的UFPM。

2. PM2.5及UFPM被吸入肺中，就進入血液，甚至由母親的胎盤進入正在發育中的胎兒血液中。 

3. 正在發育中胎兒的BBB功能尚未成熟，PM2.5及UFPM均可輕易的進入胎兒的腦組織，引起胎兒的腦神經發炎，干擾腦細胞的發育，產生毒素以及過多的酸及自由基，損害到神發育中的神經元。 

      腦神經細胞粒線體中的RNA、DNA也有可能受到影響，誘發產生變異，進而發生先天性神經功能異常。PM2.5及UFPM最常侵犯的地方就是前額葉(大腦的指揮官、負責認知、自我控制力)、海馬迴(記憶力中樞)，其他各處也都會受到波及。近年日益增多的自閉症、學習障礙(佔學童的5-10%)、智障等兒童先天性腦神經異常，跟各種工業汙染物的危害有很大關聯。 

      根據諸多學術研究報告顯示，工業越發達，汙染越嚴重地區或國家，上述先天性神經及情緒障礙的比例就越高。 

      哈佛公衛系的Philippe Grandjean認為，人腦是非常複雜脆弱的，仍在子宮中發育的胎兒時期，腦細胞最為脆弱，只要有一丁點的損傷，就有可能造成先天性的神經異常，就算嬰兒出生後，BBB也仍然持發育中，一直要等到青春期才比較成熟。例如單純性後天型妥瑞症，就是由於各種食物中的過敏原(前五名食物過敏原為牛奶、蛋、小麥、黃豆、花生)，穿透受損的BBB進入腦部，致使主管運動神經腦迴中的運動神經細胞所引發。

四、空污是過動兒越來越多的原因之一

      小兒過敏氣喘專家黃立心醫師為文指出，過敏兒和注意力缺損過動似乎有關聯，他研讀了許多相關文獻，結論證實了這一點。 

      例如2013年Newman等人發表於Environmental Health Perspectives的研究指出，在出生的第一年，接觸較多交通空污的嬰兒，其七歲時有過動的情形也會比較高；2014年發表於Psychiaty Investgation的韓國研究指出，有過敏性鼻炎的兒童，有注意力缺損過動症症狀的比例較高。2011年發表於Environmental research的德國研究指出，孩子如果在家中接觸到菸害，不專心、過動的風險也會提升。 

      來看看我們的孩子在學校上學時和放學時會接觸到了多少的細懸浮微粒吧!

      細懸浮微粒很容易被其他有毒物質重金屬附著。從在媽媽子宮中開始，這些有毒物質或過敏原就會穿過臍帶、胎盤到胎兒體內及腦內，而出生後更可能透過母乳接觸到這些物質，再加上之後的口腔期，到處爬、觸摸及吮吸，很容易把這些有毒物質或過敏原吃進肚子裡。

五、空污會讓孩子情緒容易失控、憂鬱

      2016年，發表於pediatrics期刊的前瞻性研究，發現四歲時有過敏性鼻炎的幼童，到了七歲時有情緒問題者，高達3.2倍，若本身有其他過敏症狀，七歲時的情緒障礙問題就會高達四倍。學者認為這跟大腦處理情緒的區域的發炎反應有關。 

      2016年發表於Journal of Child Psychology and Psychiatry的研究，針對462位美國孕婦，懷孕期間暴露到的空污量(都會地區)和孩子長大後(9歲、11歲)，自我控制能力與社會能力的關係，結果發現在胎兒期間暴露量較高的孩子，長大後，自我控制能力(self-regulation)與社會力(social competence)明顯比較差。 

      此外也有學者提出，空污和泛自閉症的發生也有很大關聯。

六、PM2.5會影響孩童的認知發展

      2015年公共衛生流行病雜誌(PLOS One)研究指出，在高度空氣污染地區(包含室內與室外的空氣品質)，孩子的記憶力和注意力等認知發展的成長較低。 

      兒童發展專家王宏哲語重心長地提醒，出門時可以透過app檢看PM2.5的數值，如果數值過高，應盡量避免出門，居家空調可使用具高效能粒子空氣過濾(high-efficiency particulate air filter；HEPA)系統的空氣清淨機。如需外出，則應戴上合格醫療口罩，可阻斷部分PM2.5。 

七、近年兒童腦癌驟增，跟致癌物入腦可能有關

      「癌症」一直被誤認為只是一種成年人的疾病，但事實上，癌症可能發生在任何年齡層，台灣每年約有550名兒童罹患癌症。 

      按衛生福利部統計，癌症已躍居全國兒童死亡原因的第二位(意外仍居第一)。兒童癌症，不再是一個陌生遙遠的名詞，依據中華民國兒童癌症基金會的資料顯示，台灣小於18歲的兒童，每年約有500至550位兒童癌症新增個案，相當於每一萬名兒童每年發生1個新個案，也就是說，由出生至滿18歲止，一個小孩得到癌症的機會為六百分之一。 

      「中華民國兒童癌症基金會」統計資料顯示，台灣兒童癌症發生率最高的癌症種類為血癌(34.9%)，其次依序為中樞神經瘤(20.1%)、淋巴瘤(9.2%)、骨肉瘤(7%)、神經母細胞瘤(6.2%)等。幼小兒童癌症之所以比較難以被發現，係因為當小朋友身體不舒服時，往往只能以哭鬧來表現，無法準確描述自己的不舒服。因此被症斷出罹癌時，往往已經來不及醫治，因此家長的警覺性很重要，留意到子女有無任何異狀，需立即求醫。